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时间: 2020年02月19日 18:17 | 来源: ≮輝瑝☆締國≯ | 编辑: 庚懿轩 | 阅读: 6625 次

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细胞免疫医治(Cellular Immunotherapy)是免疫医治的一种,以其在医治血液癌症中超高的临床减轻率,在短短几年间赢得了许多重视。嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor T cells, CAR-T)是细胞免疫医治的代表,也是最早在临床上显示出惊人效果的细胞免疫医治办法。


这篇文章首要从CAR-T范畴的关键人物以及这些关键人物之间的联络和胶葛,来谈谈CAR-T技能开发的前史和现状。


罗森伯格医师: 勤勉的前驱


史蒂文﹒A﹒罗森伯格(Steven.A. Rosenberg)医师如今在美国国家癌症研讨所(NCI,National Cancer Institute)的癌症研讨基地(CCR,Center forCancer Research)担任外科部分主任。他1940年生于欧洲的一个正统犹太教家庭。1940年的欧洲正处于二战前期,全欧洲规模的排犹运动现已开端。在那个战火纷飞的时代,年幼的他在见证了战役的严酷后,跟从家人从波兰移民美国。当知道他爸爸的六个兄弟姐妹都在大屠杀中逝世时,他年仅六岁。早年苦楚的回忆和阅历让罗森伯格医师立志变成一个解救世人生命的人。


罗森伯格医师在约翰霍普金斯大学(JohnsHopkins University)取得学士和医学博士,在哈佛大学取得生物物理学博士学位。1974年,在波士顿的彼得·本特·布莱根医院(Peter Bent Brigham Hospital)完结住院医训练后,罗森伯格医师来到NCI和NIH(美国国立清洁研讨院)担任外科主任,并作业至今。


自20世纪60时代开端到如今,近半个世纪的时刻里,他一向在勤勉、执着的探究免疫医治的有用办法。尽管最前期的测验许多是斗胆且不成功的,只要很少的病人可以获益。但他的测验为细胞免疫医治范畴供给了理论基础和研讨思路,为全部范畴不短写入生命力。


如今,公认罗森伯格医师在免疫医治范畴的首要奉献是运用白介素2 (IL-2) 来治好黑色素瘤病人,以及他多年在细胞免疫医治范畴的探究和测验。其间以运用TILs(Tumor Infiltrating Lymphocytes)来医治癌症病人的临床效果最佳,效果也最杰出。其他,罗森伯格也是运用CAR-T技能的前驱之一。他早在2010年就报导了运用CD19CAR-T细胞对淋巴瘤病人进行医治。除此以外,罗森伯格医师也培育了许多的人才。这些从罗森伯格实验室走出来的研讨人员如今许多都是免疫医治范畴的前锋人物。


罗森伯格医师现已77岁高龄,但仍然一星期作业七天,勤劳程度让许多年轻人都望尘莫及。到2016年末,罗森伯格医师宣布文章的数量已超越1200篇,其间有许多研讨性的文章都是免疫医治前史上里程碑式的作品。作为研讨以外的科普作业,罗森伯格医师还在1995年参演了一部纪录片,姓名叫做The War on Cancer: Staking The Killer。假如读者想详细了解罗森伯格医师前期的研讨,可以去看这部片子。


酷爱自个的作业,反常尽力专注,对作业有很强的责任感,这些或许和他年少的阅历有关吧。在1992年宣布的The Transformed Cell一书中,罗森伯格医师提到:“我喜爱晚上,我记住我一向兴奋地作业到深夜,喝着现已在火炉上热了好几个小时的浓浓的咖啡,在天亮时才走出实验室。这世上没有什么比这种感受非常好的了。


Steven.A. Rosenberg /图像来历:纽约时报


卡尔﹒朱恩教授: 治好白血病女孩

提到CAR-T技能,宾夕法尼亚大学的卡尔﹒朱恩教授(Carl June)可谓无人不知。朱恩教授如今任职于宾夕法尼亚大学,担任伯拉姆森宗族癌症研讨所(Abramson family Cancer Research Institute)部属的细胞免疫医治基地(Centerfor Cellular Immunotherapy)和转化研讨项目(Translational Research Program)的主任。


朱恩教授生于1953年,现已64岁。在1971年,为了防止参与越战的募兵,现已被斯坦福大学选取的朱恩教授终究挑选了美国海军军官学院(Naval Academy)。在那里,像许多人相同,他去了医学院,并承受骨髓移植的训练,在其时首要是为了应对核武器或许形成的损伤。


1975年,朱恩教授从美国海军军官学院结业后进入贝勒医学院(Baylor College of Medicine),并在1979年取得了医学博士学位。1983年至1986年时期,朱恩教授跟从E﹒唐奈﹒托马斯博士(E.Donnell Thomas, 1990年因其在造血干细胞移植方面的奉献取得诺贝尔医学奖)和约翰﹒汉森博士(JohnHansen,造血干细胞移植耐受专家)在弗莱德·哈金森癌症研讨基地(Fred Hutchinson Cancer Research Center)进行博士后研讨。今后一向到1999年,朱恩教授才来到宾夕法尼亚大学作业。


在上世纪80时代中期,朱恩教授的研讨逐步转向T细胞,并和他的伙伴布鲁斯﹒莱文教授(Bruce Levine)一同开发大规模体外扩增原代T细胞的办法,敞开了二人数十年的协作联系。上世纪90时代中,朱恩教授和基因医治公司Cell Genesys协作运用转基因T细胞医治艾滋病。


而朱恩教授的研讨爱好真实转向癌症免疫医治始于1996年,这一年他的老婆得了卵巢癌。朱恩教授想尽一切办法解救他的老婆。即便运用了其时的免疫疗法,他的老婆仍是在2001年逝世了。但朱恩教授并没有灰心丧气,他中止了在宾夕法尼亚大学的医治作业,集中精力开发癌症细胞免疫医治的办法。


在其时,朱恩教授及其协作伙伴现已可以在体外大规模的培育T细胞,并可以运用病毒来改造T细胞。仅有需求的即是把T细胞改形成癌细胞的杀手。在宣布了数篇临床前研讨和小规模临床试验效果后,朱恩教授团队于2011年在新英格兰医学杂志(New England Journal of Medicine,NEJM)上宣布了运用CAR-T技能医治CLL(Chronic Lymphoid Leukemia)的具有震撼性的文章,如今其引证率现已超越1700次(Google Scholar)。



恰是这篇文章,让朱恩教授以及CAR-T技能一举成名。今后,朱恩教授团队又有两篇主要的文章分别在2013年和2014年在新英格兰医学杂志上宣布。不过真实让朱恩教授名声大震的是一个叫艾米莉﹒怀特海德(Emily Whitehead)的小女子。艾米莉在2010年被确诊患有急性前B淋巴细胞白血病(Pre-bacute lymphoblastic leukemia , ALL)。今后两年多的化疗并没能将她治好。在第2次复发后,艾米莉承受了大剂量的化学医治,这致使她的身体状况日薄西山,癌细胞仍然在她体内不断扩增。2012年4月,艾米莉入组CHOP(Children’s Hospital of Philadelphia)CD19CAR-T临床试验。在阅历了时刻短的危险期后,在2012年5月,艾米莉竟然奇特的恢复了。一向到如今,她仍然很健康。这个鼓舞人心的病例立刻变成热门,赢得了社会的广泛重视。朱恩教授也因而名利双收。


可是,朱恩教授并没有就此停步。他积极参与世界学术会议,宣扬细胞免疫疗法。在近两年来,朱恩教授访问了超越20个国家的150个城市。除此以外,尽管已年过六旬,朱恩教授仍常常运动。他曾跑完了超长马拉松,并参与了声称Death Ride的超高强度自行车赛。朱恩教授精力旺盛,酷爱运动。跟罗森伯格医师对比,朱恩教授的日子显得愈加丰厚,也更喜爱应战自我


其他主要的奉献者


在细胞免疫医治范畴除了罗森伯格医师和朱恩教授,还有许多业界对比闻名的其他教授都在某些方面做出了很大的奉献,比方齐利格﹒伊萨哈(Zelig Eshhar)教授,米歇尔﹒萨德兰(Michel Sadelain)博士,达里奥﹒坎帕纳(Dario Campana)教授等。


伊萨哈教授因其在第一代CAR-T开发中的奉献,被称为“CAR-T之父”。伊萨哈教授也是犹太人,他如今在以色列魏茨曼科学研讨院(Weizmann Institute of Science)作业。


米歇尔﹒萨德兰博士和达里奥﹒坎帕纳教授是第二代CAR-T技能的核心人物。在留念斯隆-凯特琳癌症基地(Memorial Sloan Kettering Cancer Center,MSKCC)作业的米歇尔﹒萨德兰博士规划了CAR构造中CD28共影响构造,因而才有了aCD19-CD28-CD3z。而达里奥﹒坎帕纳教授则是在圣裘德孩童研讨医院(St. Jude Children’s Research Hospital)作业时规划了4-1BB共影响构造和aCD19-41BB-CD3z,也即是宾夕法尼亚大学在运用的CD19CAR构造。因而,后两者对如今临床运用的CAR-T规划做了很大的奉献。


在细胞免疫医治范畴还有许多其他科学家做出过主要奉献,因篇幅约束,我将在今后的文章中向我们逐个介绍。


竞赛又协作的科学家


朱恩教授团队在2011年宣布CD19-CAR-T医治CLL的效果后。胶葛便开端了。首要,由于这篇文章没有引证罗森伯格医师2010年在《血液》(Blood)上宣布的一篇名为“Eradication of B-lineage cells and regression oflymphoma in a patient treated with autologous T cells genetically engineered torecognize CD19”的文章,致使罗森伯格医师给新英格兰医学杂志写信提出了自个的质疑,并指明朱恩教授等的作业彻底印证了自个2010年宣布在《血液》上的作业。也即是说,罗森伯格医师团队初次运用CD19CAR-T技能取得了临床效果,而朱恩教授团队是印证了他的效果,只不过临床病人多了罢了。


朱恩教授团队很快就此做出回答,称CD19CAR-T现已有许多临床前研讨和临床研讨在进行,这些研讨效果表明晰这个范畴将有很大开展。罗森伯格医师宣布的作业即是其间之一。但朱恩团队也指出,罗森伯格医师医治的那个病人并未运用Fludarabine(一种医治血液肿瘤的药物,一同有免疫抑制造用),因而病人肿瘤的减小到底是不是他们制造的CD19CAR-T细胞的效果并不清晰。从这些报导可以看出朱恩团队并未真实供认罗森伯格团队2010年宣布在《血液》上的作业效果,一同暗示他们才是初次将CD19CAR-T成功应用于临床的团队。


尽管有不一样定见,可是两边仍是本着科学精力进行评论。事实上,朱恩教授的文章终究仍是引证了罗森伯格医师的文章。近来,罗森伯格医师团队在新英格兰医学杂志上宣布文章。首要内容是经过培育现已发作搬迁的结直肠癌病人的肿瘤滋润细胞,他们发现了多个可辨认体内KRAS G12D骤变的T细胞克隆。他们对这些克隆进行大规模体外扩增后,将这些细胞回输给病人。在承受完这些细胞后,病人的肿瘤病况得到操控。他们的作业初次证实肿瘤病人的肿瘤滋润细胞可以用来医治KRAS骤变的肿瘤,而这种骤变在曾经被认为是无法开发出有用疗法的。


尔后不久,朱恩教授在新英格兰医学杂志宣布文章极大地称誉了罗森伯格医师的作业。科学上的事,科学家最了解。科学家自身即是既竞赛又协作的联系,有不一样定见也是正常的。可是科学发现不相同,由于它触及无穷的自个以及集体利益,所以所有人都会在这方面力排众议。就算科学家不力排众议,他们后边的研讨单位和公司也会替他们打官司。


除了罗森伯格医师,还有其他一位免疫医治范畴的科学家对朱恩教授2011年宣布的文章表明不满。他即是其时还在圣裘德孩童研讨医院(St. Jude)作业的达里奥﹒坎帕纳(Dario Campana)教授。据坎帕纳教授称,是坎帕纳教授规划开发了朱恩教授运用的CD19CAR(aCD19-41BB-CD3z构造),也是他供给了质粒给朱恩教授。可是,朱恩教授在新英格兰医学杂志宣布上的文章并未阐明这一点,随后的文章也没指出这一点。这让坎帕纳教授和圣裘德孩童研讨医院大为动火,因而他们申述了朱恩教授及宾大(宾夕法尼亚大学)。


而宾大一开端也摆明晰自个的态度。两边有要相持的或许。而另一方面,各方都有自个的协作伙伴。Juno therapeutics取得坎帕纳教授的专利并和圣裘德孩童研讨医院站在一同,而诺华和宾大早就有极好的协作联系,此刻更是力挺宾大。尽管如此,2015年,在经过法庭上的一番争辩后,朱恩教授终究供认了他们运用的CD19CAR并不是他规划的,是坎帕纳教授及其团队规划、开发并依照Material Transfer Agreement(MTA)供给了朱恩团队在临床上运用的CD19CAR。诺华也将赔付朱诺医治公司12.25million美元和将来或许的阶段性分红。事情到了这儿总算告一段落。


除了上述两家公司,还有其他一个公司——Kite Pharma在细胞免疫医治范畴体现出色。值得注意的是,Kite Pharma与罗森伯格医师作业的美国国立清洁研讨院建立了协作联系。因其ZUMA-1临床试验的优良体现,Kite Pharma的axicabtagene ciloleucel很或许变成第一批获FDA同意上市的CAR-T商品。而在和诺华的诉讼中胜出的Juno therapeutics的临床试验两次被FDA叫停,上市时刻被大大推后,股市也阅历大幅跌落。但另一方面,该公司取得了Sadelain博士在CD28共影响域上的专利(U.S. Patent No. 7,446,190),而Kite Pharma如今在临床试验中运用的恰是CD28共影响域 (aCD19-CD28-CD3z构造)。Kite Pharma早在2015年就向美国专利商标局(USPTO)请求撤销该专利,但近来美国专利商标局决议不撤销这个专利,并支撑其权利要求。假如这即是终究效果,Kite Pharma在与Juno therapeutic的博弈中将处于下风。


尽管如此,Kite Pharma也有归于自个的专利,比方下面这两项触及CAR规划的专利:Kite Pharma原研制高档副总裁Margo Roberts的专利(U.S. Patent Number 6,319,494)和Kite Pharma科学顾问团成员ZeligEshhar博士的专利(U.S. Patent No. 7,741,465)。尤其是后者,如今正在承受美国专利商标局从头检查,假如经过,将会极大地影响CAR-T范畴,Kite Pharma也会比竞赛对手有显着优势。


整体来讲,CAR规划的专利请求时刻仍是对比早的,可是依照专利保护期算,还要比及几年今后才会失效(US20050113564 A1-filing date:Nov 4,2004; WO 2005044996 A2: Filing date Nov 5, 2004; US7446190 B2-filing date: May 28, 2003)。CD28zetaCAR没有世界专利,美国专利2023年才失效。可是41BBzetaCAR有世界专利,世界专利失效期在2024年左右,距今还有七年时刻。国内的细胞医治公司大多都是运用41BBzetaCAR构造,因而假如想在2024年之前上市都需求得到41BBzetaCAR专利(WO 2005044996 A2)授权,该专利现归于Juno公司。因而,对想在我国展开CAR-T医治的公司来说,取得专利授权是商业化的必经之路。不过依照新药研制的长周期性来讲,比及2024年或许并不晚。即便是没有CAR规划的专利壁垒,能把商品开发出来并上市也是很不简单的。跟着CAR-T技能的不短晋级,今后必定会有不断增加五花八门的专利,相应的专利壁垒也会越来越扑朔迷离,因而后进入的小公司机会会越来越少。这也是细胞医治职业健康开展必经之路。


愿人类提前同享科学效果


CAR-T技能从最前期的概念,到后来临床上的大获成功,许多科学家都做出了很大的奉献。今日看到的关键人物,包含罗森伯格医师和朱恩教授,也都是在其他科学家研讨作业基础上才取得成功的。科学是人类共有的财富。在CAR-T商品上市进程中及今后的利益抢夺,是商品商业化进程中少不了的进程。可是笔者期望不要由于利益争斗和专利约束制约了这个职业的开展。究竟专利也是在科学同享的基础上请求的,而科学家也是用国民纳税人的钱进行科学探究的。


在承受《纽约时报》采访时,罗森伯格医师提到:“我想完毕这场大屠杀,我想我现已知道了如何去做”。让我们期盼细胞免疫疗法可以赶快上市,并在将来让全世界普通老百姓从中获益。


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(庚懿轩编辑《≮輝瑝☆締國≯》2020年02月19日 18:17 )

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